В  США одобрили к применению первую генную терапию тяжелой формы дефицита адгезии лейкоцитов типа I

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) ускоренно одобрило Kresladi (marnetegragene autotemcel, марнетеграген аутотемцел), первую генную терапию для лечения детей с тяжелым дефицитом адгезии лейкоцитов I типа (LAD-I). Препарат показан пациентам с биаллельными вариантами ITGB2, если для аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у них нет HLA-совместимого донора среди братьев и сестер.

Тяжелый LAD-I – редкий наследственный иммунодефицит. Из-за дефекта ITGB2 нарушается работа комплекса CD18/CD11a, который нужен лейкоцитам для прикрепления к сосудистой стенке и выхода в ткани к очагу инфекции. Поэтому у детей с этой формой болезни развиваются рецидивирующие жизнеугрожающие бактериальные и грибковые инфекции, а без HLA-совместимого донора среди братьев и сестер трансплантация остается высокорисковым вариантом лечения.

Kresladi получают из собственных гемопоэтических стволовых клеток пациента. Эти клетки генетически модифицируют, добавляя функциональные копии ITGB2, а затем после кондиционирования препарат вводят однократно внутривенно, чтобы восстановить экспрессию CD18 и CD11a на поверхности лейкоцитов, включая нейтрофилы.

Основанием для ускоренного одобрения стало открытое многоцентровое исследование без контрольной группы, в которое вошли 9 детей с тяжелым LAD-I. Медианный возраст участников составил 42 месяца. К 12-му месяцу медианная экспрессия CD18 у 7 оцененных пациентов выросла до 54%, а к 24-му месяцу составляла 50%. Медианная экспрессия CD11a у всех 9 пациентов достигла 45% к 12-му месяцу и 39% к 24-му. Повышение CD18 у 7 оцененных пациентов и CD11a у всех 9 пациентов сохранялось как минимум до 42 месяцев после инфузии; медиана наблюдения составила 4,2 года.

FDA сочло повышение экспрессии CD18 и CD11a суррогатной конечной точкой, которая с достаточной вероятностью предсказывает клиническую пользу, поскольку отражает восстановление функции комплекса LFA-1. Клиническую пользу терапии теперь должны подтвердить пострегистрационные исследования, и дальнейшее сохранение ускоренного одобрения будет зависеть от этих данных.

Наиболее частыми нежелательными явлениями были мукозит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции, фебрильная нейтропения, тошнота и рвота, сыпь или дерматит, лихорадка, инфекции, связанные с сосудистым доступом, и инфекции кожи. Среди частых лабораторных отклонений отмечали снижение гемоглобина, тромбоцитов, нейтрофилов и лейкоцитов, а также повышение АСТ и АЛТ. До одобрения Kresladi получил статус орфанного препарата, статус препарата для лечения редкого педиатрического заболевания, статус ускоренного рассмотрения и статус препарата передовой терапии в области регенеративной медицины. Кроме того, вместе с регистрацией Rocket Pharmaceuticals получила ваучер на приоритетное рассмотрение по программе редких педиатрических заболеваний.

Источник: FDA. FDA Approves First Gene Therapy for Severe Leukocyte Adhesion Deficiency Type I. Package Insert – KRESLADI. Summary Basis for Regulatory Action – KRESLADI.